CANVAS 프로그램에 대해 간략히 설명해주시겠습니까?
CANVAS 프로그램은 중등도 내지 높은 심혈관 위험이 있는 환자들에서 당뇨병 치료제로 SGLT2 억제제(나트륨-포도당 공동수송체-2 억제제)의 역할을 평가하는 것을 목표로 한 2건의 임상시험으로 구성되었습니다. CANVAS 프로그램을 실시하는 이유는 당뇨병에 대한 이전 요법, 특히 티아졸리딘디온이 출시된 후 실제로 심혈관 위험을 증가시키는 것으로 나타났기 때문입니다. 따라서 규제 기관들은 심혈관 결과 임상시험(Cardiovascular Outcome Trials, CVOT)이라는 임상시험에서 새로운 당뇨병 약물을 평가하도록 권고했습니다. 이러한 CVOT는 주로 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중의 일차 평가변수에 기반했으며, 이 사례들에서 장기간에 걸쳐 SGLT2 억제제와 같은 요법을 평가했습니다.
이제, 다른 SGLT2 억제제들과 마찬가지로, CANVAS 프로그램에서도 이 약물은 복합 평가변수로 비치명적 심근경색, 뇌졸중, 심혈관 사망을 감소시키는 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 특히 심부전 증례에 매우 중대한 영향을 미쳤습니다. 그 결과, 생체표지자가 이 경우 제2형 당뇨병과 심혈관 위험이 있는 환자들의 위험을 식별할 수 있는지, 이러한 환자들에서 SGLT2 억제제의 유익성을 예측할 수 있을지 연구하는 데 많은 관심이 있었습니다.
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최신 정보분석의 목적은 무엇이었습니까?
임상시험의 목적은 CANVAS 임상시험에서 얻은 자원을 활용하는 것이었습니다. 따라서 CANVAS 프로그램의 두 임상시험(CANVAS와 CANVAS-R) 중 하나인 CANVAS는 실제로 생체시료 저장소를 가지고 있었습니다. 덕택에 저희는 심장 생체표지자 검사의 역할을 평가하고, CANVAS 임상시험에서 결과를 예측하며, 이 임상시험에서 최대 6년의 장기적인 추적관찰 기간 동안 NT-proBNP와 기타 생체표지자에 대한 요법의 영향을 평가할 수 있었습니다.
NT-proBNP를 평가하기 위해, 베이스라인, 1년 시점, 그 후 6년 시점에 측정을 실시했습니다. 또한 SGLT2 억제제가 NT-proBNP 농도에 미치는 영향을 평가했으며, 결과 측면에서 NT-proBNP를 통해 SGLT2 억제제에 대한 반응을 예측할 수 있는지 역으로 평가했습니다.
NT-proBNP의 베이스라인 수치 분포를 처음 살펴보았을 때 매우 중요하게도 확연히 눈에 띄는 점이 있었습니다. CANVAS 임상시험에서 베이스라인에서 보고된 심부전 병력이 있는 시험대상자는 13%에 불과했지만, 이전 심부전 병력이 있는 시험대상자들과 없는 시험대상자들에서 NT-proBNP의 분포가 거의 동일했다는 것입니다. 이는 CANVAS 임상시험에서 알려진 심부전 진단과 관계없이, 알려진 심부전 진단이 없는 제2형 당뇨병 환자들 중 많은 비율에서 심부전 발병과 이후 심부전으로 인한 합병증 위험이 증가했음을 의미합니다. 이는 많은 당뇨병 환자들에게 달리 인지할 수 없는 높은 위험이 있음을 알려주는 정보이기에 매우 중요합니다.
이러한 결과가 임상 진료에 어떤 영향을 미칠 것이라 기대하십니까?
CANVAS에서 높은 비율의 환자들이 인지하지 못한 심부전의 위험이 있다는 것을 이제 처음으로 관찰했습니다. 따라서 SGLT2 억제제가 NT-proBNP 수치에 미치는 투여 효과를 살펴보았으며, 이를 통해 SGLT2 억제제 투여가 후속 측정에서 NT-proBNP 농도를 감소시켰음을 발견했습니다. 이는 투여군에서 NT-proBNP 감소와 관련이 있었을 뿐만 아니라, 평상시 치료군에서 NT-proBNP 증가와도 관련이 있었습니다.
따라서 이는 두 가지를 의미합니다. 첫째, 당뇨병 환자들은 시간의 경과와 더불어 심부전 위험이 증가하기에, 위약군에서 NT-proBNP가 증가했습니다. 또한 이는 이 당뇨병 환자 모집단에서 SGLT2 억제제 투여가 NT-proBNP 농도를 감소시켰음을 보여줍니다. 이는 SGLT2 억제제 투여가 NT-proBNP 감소를 통해 매개된 심부전 위험을 감소시킴을 시사할 수 있으며, 또한 매개 분석에서 1년 시점의 NT-proBNP 감소가 SGLT2 억제제 투여를 통해 매개된 향후 심부전 위험 감소의 예측인자 중 하나였음을 발견했습니다.
특히 중요한 최종 관찰사항으로, 이 경우 125pg/ml를 초과하는 NT-proBNP의 베이스라인 수치 상승은 다양한 심혈관, 신장, 신경 합병증의 강력한 예측자였으며, 보정 분석에서 검토한 각 평가변수 전반에서 통계적으로 유의한 예측이 이루어졌습니다.
NT-proBNP의 베이스라인 수치가 심부전, 뇌졸중, 심근경색증, 사망, 기타 합병증(신장 질환 진행 포함)의 발병 위험을 예측했다면, 여기에서 ‘베이스라인에서의 높은 NT-proBNP의 수치가 SGLT2 억제제의 혜택을 예측할 수 있는가?’라는 질문이 자연스럽게 나올 수 있습니다. 특정 SGLT2 억제제가 위와 같은 다수의 증례를 감소시킨 바 있으며, 이에 해당하는 환자들은 아마도 베이스라인에서 NT-proBNP가 높은 환자들일 수 있습니다. NT-proBNP가 낮은 상황에서도 SGLT2 억제제는 이러한 증례들을 감소시킨 것으로 나타났으나, NT-proBNP 수치가 상승한 환자들은 이러한 증례를 경험할 위험이 절대적으로 가장 높았으며, SGLT2 억제제 투여는 고위험과 저위험 환자들에서 상대적 위험 감소가 유사했기에, SGLT2 억제제 투여와 관련된 절대적 위험 감소는 NT-proBNP 수치가 상승한 환자들에서 가장 컸습니다.
종합해 볼 때, 이러한 결과는 SGLT2 억제제, NT-proBNP, 심혈관, 신경, 신장 증례를 감소시키는 SGLT2 억제제의 혜택 간에 흥미로운 상호작용이 있음을 시사합니다.
