Q2. HF의 생체표지자와 관련한 ESC 2020의 핵심 주제는 무엇이었습니까?
현재 심장학 분야와 다른 많은 분야에서 가장 활발하게 이루어지는 연구의 하나는 대규모 데이터, 인공 지능 또는 머신 러닝에 기반한 알고리즘 사용에 대한 것입니다. 많은 관련 유행어들이 있으나, 기본적으로 통용되는 하나의 원칙이 있습니다. 의사, 간호사, 의료 서비스 제공자들은 보통 매일 개별 환자에 대한 많은 데이터를 수집하며, 요즘에는 이러한 데이터를 전자 환자 차트에 입력하는 경우가 흔하지만 실제로 이러한 데이터의 활용도는 낮습니다.
지금 목격하는 상황은 기술 효과이나, 기술에 관심이 있는 의사들은 또한 환자가 앓고 있을 수 있는 표현형, 특정 환자가 특정 약물로부터 혜택을 볼 수 있는 가능성, 또는 특정 약물의 유해한 부작용이 발생할 수 있는 가능성을 알려주는 방식으로 데이터를 취합하여 이용하려 노력합니다. 생체표지자는 반복적으로 수집하고 질병의 중증도에 따라 변동하기에, 인공 지능 알고리즘의 아마도 필수적이고 중요한 일부라고 생각합니다. 다시 말해, 환자의 상태가 악화되는 경우 1개, 2개 또는 3개의 생체표지자가 자체 거동 방식에 따라 증가 또는 감소할 가능성이 가장 높고, 환자가 호전되는 경우 생체표지자가 회복될 것입니다. 따라서 이러한 패턴 사용은 새로운 알고리즘을 찾아 생성하고 개별 환자들을 위한 약물 요법, 진단 알고리즘, 예후 계산을 최적화하는 데 매우 유망하다고 생각합니다.
Q1d. 많은 HF 임상시험들은 NT-proBNP를 평가변수로 포함하고 투여 모니터링에 사용합니다. 임상시험과 임상 진료에 있어 앞으로 생체표지자의 역할은 무엇입니까?
대부분의 현대 심부전 임상시험들은 이제 등록 기준으로 NT-proBNP를 사용합니다. 부분적으로, 이는 NT-proBNP 상승이 열악한 예후와 명백히 관련이 있음을 알고 있기 때문이며, 이는 환자들이 NT-proBNP 상승을 보이는 방식으로 임상시험을 설계하는 경우, 시험자로서 충분한 수의 평가변수가 있을 것으로 확신하기에 임상시험에 검정력을 제공하는 것이 쉬워진다는 것을 의미합니다. 이 행동이 일정 정도 이해가 될지라도, 일부 사람들은 “임상시험이 NT-proBNP를 선정 기준으로 사용하는 경우, 환자가 이 특정 수치의 NT-pro BNP를 보이는 경우에만 약물을 사용할 것이다”라고 말할 것이기에, 이는 약간 복잡합니다. 그러나 저는 이에 동의하지 않습니다. 우리 모두는 NT-proBNP가 충만 상태와 질병의 중증도에 따라, 심지어 하루 하루 매우 크게 변동한다는 것을 알고 있습니다. 따라서 일부 시점에서 NT-proBNP가 낮을 수 있는 중증의 구조적 심장 질환이 있는 환자들이 있으나, 이들은 여전히 대부분의 심부전 약물에 적합할 것입니다.
평가변수와 관련하여, NT-proBNP가 심부전의 가장 직접적이고 가장 강력한 대리 평가변수 중 하나라는 매우 강력한 증거가 있습니다. 약물이 NT-proBNP를 감소시키는 경우, 이는 거의 항상 명백한 평가변수 감소로 전환됩니다. 지침, 지침 위원회, 규제당국의 경우, 이 지식과 지침으로의 실제 전환 간에 여전히 격차가 있습니다. 다시 말해, 지침 위원회와 규제당국은 여전히 명백한 평가변수를 훨씬 더 중요하게 여기는 경향이 있으며, 기본적으로 심부전과 같은 특정 질병에 대해 어떤 약물을 권장하거나 등록할 수 있는지에 기반한 유일한 매개변수입니다. 소아 심부전 또는 아밀로이드증과 같은 보다 소규모 질환에서, 즉 보다 작은 질병 하위군을 앓고 있는 경우, 생체표지자는 명백한 평가변수의 진정한 대리인자로 인정될 수 있습니다. 그러나 HFrEF, HFpEF, 심근경색(MI) 후 심부전과 같은 대규모 하위군 또는 대규모 하위 표현형에서도, 지침 위원회와 규제당국은 여전히 명백한 평가변수 임상시험의 수행을 요구하다고 생각합니다.
Q2a. PARALLAX 임상시험과 HFpEF 환자들에서 ARNi의 영향에 대해 어떻게 생각하십니까? HFpEF에서 생체표지자의 가치는 무엇입니까?
PARALLAX 임상시험은 뜨거운 관심을 받았던 매우 흥미로운 임상시험 중의 하나였습니다. 지난 해 ESC 2019에서는 박출률 보존 심부전 환자들에서 발사르탄과 비교해 ARNi 사쿠비트릴-발사르탄을 사용한 객관적인 결과 임상시험인 PARAGON-HF를 발표했습니다. 이 임상시험은 일차 평가변수를 간발의 차로 충족시키지 못했습니다. PARAGON-HF의 p-값은 0.06이었으나, 실제로 증례가 몇 건만 더 있었더라도 유의한 효과를 입증할 수 있었을 것입니다. 따라서 이는 매우 유망한 연구였던 한편, 동시에 안타까움을 주었습니다.
PARALLAX 시험은 투여 배정이 대략 유사했지만 약간 달랐습니다. 다시 한 번, 이는 RAAS 차단 요법과 비교한 사쿠비트릴-발사르탄이었습니다. 이는 발사르탄 단독 시험이 아닌, 발사르탄 또는 에날라프릴 또는 기타 약물을 사용한 시험이었습니다. 이는 증거 기반이 아니었을지라도, 실제로 HFpEF 환자들의 매우 높은 비율(최대 약 80%)이 RAAS 차단약물을 투여받기에 이 임상시험에서 사용한 요법은 통상적인 치료와 크게 다르지 않았습니다.
시험자들은 환자에게 원하는 약물을 투여할 수 있고, 그 후 나머지 절반은 사쿠비트릴-발사르탄을 투여받게 됩니다. 이는 객관적 평가변수 임상시험이 아니었습니다. 추적관찰은 단 24주였으나 일차 평가변수는 12주 후 NT-proBNP였고, 삶의 질, 운동 수행과 관련된 다수의 이차 평가변수가 있었기에, 이는 일종의 혼합 임상시험이었습니다.
그러나 결과는 명확했으며 전반적으로 긍정적이었습니다. 일차 평가변수는 환자들이 사쿠비트릴-발사르탄을 투여받을 때 나타나는 NT-proBNP의 순 감소를 평상시 치료의 경우와 비교하는 것이었습니다. 삶의 질에서 일시적인 일부 유익한 효과가 관찰되었기에, 환자는 12주 후 호전되었다고 느꼈으며 약 24주 후에는 호전된 느낌이 사라졌고, 심부전 입원, 심혈관 사망과 같은 객관적 평가변수의 일부 탐색적 평가변수가 있었습니다. 동일한 평가변수가 PARAGON에서 관찰되었으며, 해당 평가변수들은 여기에서도 사쿠비트릴-발사르탄에 의해 효과적이고 유의하게 감소되었으나, 그 수가 적었기에 탐색적 평가변수였습니다.
HFpEF에서 사쿠비트릴-발사르탄 시험이 거의 끝났다고 생각합니다. 2건의 대규모 임상시험이 있으며, 심부전 커뮤니티가 어떻게 이를 처리하는지 확인해야 합니다. 문제는 RAAS 차단제를 사용한 배경 요법이 꽤 유익하나, 임상시험에서 항상 경계선상의 유의한 결과를 보였기에 완전한 권고를 받은 적이 없으며, 그럼에도 불구하고 사람들이 이를 사용하고, 이제 보다 효과적인 다른 치료법이 있다는 것입니다. 물론 사쿠비트릴-발사르탄이 HFpEF에 대한 증거 기반 요법이기에, 실제 비교는 사쿠비트릴-발사르탄 대 위약일 것입니다. 그러나 이런 임상시험이 다시는 시작되지 않을까 두렵습니다. 이것이 우리가 가지고 있는 데이터이고, 여러 대리 평가변수와 관련하여 사쿠비트릴-발사르탄이 다른 제제보다 우월함을 보여주는 상당히 설득력 있는 데이터라고 생각합니다.
PARALLAX 임상시험의 일차 평가변수는 NT-proBNP 감소였습니다. NT-proBNP 수치는 HFpEF에서 크게 상승하지 않는 경향이 있음에도 이 시험에서는 유의한 감소가 있었습니다. 이는 질병 중증도인 울혈률과 심근 신장률이 효과적으로 감소했다는 강력한 신호입니다. 또 다른 질문은 “HFpEF에서 생체표지자 사용을 통해 지향하는 바가 무엇인가?”입니다. 박출률 보존 심부전은 이제 충분히 확립되었다고 생각합니다. 경계적으로 유의하거나 중립적인 모든 대규모 임상시험들은 이 질병이 실제로 하나의 질병이 아님을 보여주었으나,이는 복합적입니다. 이 임상시험에는 고혈압성 심장 질환이 있는 환자들, 신장 질환이 있는 환자들, 아마도 숨겨진 비대성 심근병증 또는 아밀로이드가 있는 환자들이 있습니다. 모든 종류의 이유가 있을 수 있으며, 다른 유전자 / 임상 매개변수와 함께 생체표지자를 사용하여 저희는 지금 박출률 보존 심부전을 다른 질병으로 적절히 분류하는 방법을 배우고 있으며, 이러한 다른 각 질병에 대한 치료가 있을 수 있으며, 가장 좋은 예는 아밀로이드라고 생각합니다. 5년 전, 아밀로이드는 여전히 박출률 스펙트럼 보존 심부전의 일부였으나, 이제 이는 다른 질병이고 보다 중요하게 아밀로이드에 대한 매우 효과적인 요법이 있기에, 우리 모두는 이를 제거해야 함을 인정합니다. 따로 분류하여 표적 요법으로 치료할 수 있는 더 많은 박출률 스펙트럼 보존 심부전의 하위 표현형이 있다고 확신하며, 결국에는 실제로 분류할 수 없는 특정 그룹이 생길 것입니다. 따라서 이는 정말로 일차 주동자가 없는 혼재 상태이고, 이 그룹은 진단과 치료가 여전히 매우 어려울 것입니다. 그러나 우리가 찾아낼 수 있고 보다 효과적으로 치료할 수 있는 다른 그룹들이 있다고 매우 낙관적으로 생각하고, 생체표지자가 이 과정에서 매우 중요한 역할을 수행할 것이라고 믿습니다. 다행스럽게도, 심근세포 생체표지자, 세포외 기질 생체표지자, 동반이환 생체표지자와 같은 다수의 생체표지자들이 이용 가능합니다. 저는 하위 표현형 분류가 매우 중요하다고 생각하며, 이는 복잡한 작업이 될 것임이 틀림없지만 최신 기법을 사용하면 가까운 미래에 최소 여러 개의 하위 표현형을 찾아낼 수 있을 것이라고 믿습니다.
