DAPA-HF 및 EMPEROR-Reduced 임상시험 하이라이트

DAPA-HF와 EMPEROR-Reduced의 결과에 대해 어떻게 생각하십니까?

EMPEROR-reduced는 박출률(EF) 감소 심부전 환자들을 등록했습니다. 이는 대규모 임상시험으로, 3700명이 넘는 환자들이 등록되었으며, 환자들은 엠파글리플로진 10 밀리그램 또는 상응하는 위약을 투여 받도록 무작위 배정되었습니다.

지난 해 파리에서 열린 ESC 2019에서 EMPEROR-reduced와 거의 유사하나 다파글리플로진 10 밀리그램으로 실시한 임상시험인 DAPA-HF 임상시험의 결과가 발표되었습니다. 이 임상시험은 매우 혁신적인 결과를 도출하였고, 일차 평가변수인 심부전 입원과 심혈관 사망, 또한 많은 이차 평가변수의 감소가 나타남으로써, 매우 성공적인 임상시험으로 평가됩니다.

모두가 EMPEROR-reduced의 결과를 간절히 기다렸습니다. 이러한 결과가 2건의 임상시험에서 확인된다면 결과의 신뢰성과 중요성이 훨씬 높아지기 때문입니다. EMPEROR-reduced가 정확히 이러한 결과를 확인해 주었기에, 안심할 수 있었습니다. 일차 평가변수는 이 임상시험에서도 심부전 입원 또는 심혈관 사망 중 먼저 발생하는 사건이었으며, 이는 엠파글리플로진 투여로 효과적으로 감소했기에(25%), 효과의 정도는 DAPA-HF와 거의 100% 유사했습니다.

EMPEROR-reduced에는 3개의 사전 정의된 일차 평가변수가 있었으며, 첫 번째는 심혈관 사망과 심부전 입원이었고, 두 번째는 반복적인 심부전 입원이었으며, 세 번째는 신장 평가변수였고, 세 가지 평가변수 모두 충족되었습니다.

많은 이들이 본능적으로 EMPEROR-reduced를 DAPA-HF와 비교해야 한다고 느꼈으며, 저는 이 두 임상시험 간에 차이점보다 유사점이 더 많다고 생각합니다. 가장 중요한 점은 일차 평가변수와 관련된 효과의 정도가 거의 중복되었다는 것이고 이는 긍정적인 점입니다. 몇 가지 차이점이 있었으며, 이 중 다수는 임상시험 설계, 환자 선정과 관련이 있다고 생각합니다. 따라서 DAPA-HF는 비교적 안정적이고 질병이 많이 진행되지 않은 환자들을 등록하는 경향이 있었던 반면, EMPEROR-reduced는 보다 중증의 심부전 환자들을 더 많이 등록시켰으며, 이는 EMPEROR-reduced는 박출률이 매우 낮은(30% 이하) 환자들을 등록하는 복잡한 일정을 따라야 했기 때문이었습니다. 박출률이 30%를 초과하거나 35% 미만인 경우, NT-proBNP의 선정 기준이 달랐으며, 기준이 훨씬 더 높았습니다. 이러한 이상성 임상시험 설계로 인해, 시험자들은 DAPA-HF에 참여한 환자들보다 더 중증의 심부전 환자들을 등록시켜야 했으며, 이러한 점은 EMPEROR의 평균 박출률이 27%였던 반면, DAPA-HF에서는 31%였고, EMPEROR의 평균 NT-proBNP가 1900이었던 반면, DAPA-HF에서는 1500이었다는 사실로 입증됩니다. 즉 이 두 시험 간에는 약간의 차이가 있었습니다.

결과와 관련하여, 질병 중증도와 일치하게 EMPEROR-reduced에서 100 환자-년당 보다 많은 일차 평가변수가 나타났으나, 이는 대체적으로 높은 심부전 입원률 때문이었습니다. 심혈관 사망률은 두 임상시험들 간에 유사했고, 그 결과 EMPEROR의 규모가 DAPA-HF보다 더 작았기에(3700 대 4700) 평균 추적관찰도 더 짧았습니다. EMPEROR의 추적 관찰 기간은 16개월이었던 반면 DAPA-HF에서는 18개월이었으며, 심혈관 사망에서 엠파글리플로진과 위약 간 유의한 차이는 없었습니다. 따라서 제가 생각하기에 이는 검정력 부족 때문이고, 대안 가설은 엠파글리플로진이 전체 평가변수를 감소시키나 심혈관 사망률을 감소시키지 않는다는 것입니다. 이는 기전적 관점과 병태생리학적 관점에서 가능성이 매우 낮은 시나리오라고 생각합니다. 두 임상시험은 각각의 결과를 서로 강화한다는 점을 다시 한 번 강조합니다. 이제 SGLT2 억제가 박출률 감소 심부전에 매우 유익하다는 결과를 정확하게 보여주는 검정력이 양호한 대규모 임상시험이 1건에서 2건으로 늘어났습니다.

저는 매우 중요한 두 가지의 추가 관찰사항이 있다고 생각합니다. 첫 번째는 DAPA-HF에서와 마찬가지로, EMPEROR-reduced는 제2형 당뇨병이 있거나 없는 환자들을 등록시켰고, 약물은 당뇨병 여부와 무관하게 동일하게 효과적이었다는 것입니다. 따라서 처음에 당뇨약과 같은 경구용 혈당강하제로 지정된 이러한 약물들은 실제로 그 이상의 효과가 있으며, 이들은 당뇨병 상태와 별개로 심부전 조절 약물이기도 하다는 추가 증거들이 존재합니다. 장기적으로, 이 약물들은 당뇨병이 없는 심부전 환자들에서 사용될 것으로 예상할 수 있기에 매우 중요합니다. 이는 매우 중요한 측면입니다.

또 다른 매우 중요한 측면은 적용 가능성과 안전성입니다. 이는 용이한 약물입니다. 이 두 약물의 용량은 고정 용량으로, 10 밀리그램입니다. 동일한 계열 내 용량이 다른 다른 약물들이 있으나, 10 밀리그램은 즉시 투여를 개시할 수 있는 고정 용량입니다. 적정할 필요가 없으며 이 약물 사용에 따른 부작용은 매우 적습니다. 취약한 심부전 환자들에서 매우 흔한 부작용인 신장 기능장애와 고혈압은 위약과 비교해 활성 약물에 배정된 환자들에서 숫자적으로나 유병률 면에서 유의하게 더 높지 않았으며, 이는 매우 적용 가능하고 안전하며 안심되는 결과였습니다. 다시 한 번 말씀드리면, 이는 ESC 2020에서의 하이라이트 중 하나였고 이 결과는 널리 수용되고 논의되었습니다.

이러한 결과들이 HFrEF 환자들에서 (ACEi/ARBs/ARNi, BB, MRA)와 함께 SGLT2 억제제를 새로운 표준 치료로 확립하기에 충분합니까?

 이 분야에서 SGLT2 억제제의 사용을 정확히 결정하는 것은 어려울 것이지만, 이제 이 2건의 임상시험이 있기에, 일정 형태의 권고사항이 나올 것이라는 데에는 의심의 여지가 없다고 생각합니다.

제게 흥미로운 점은 심부전이 발생하는 대부분의 환자들에게 비만, 당뇨병, 고혈압과 같은 여러 유발 요인들이 존재할 것이라는 점입니다. 다시 말해, 이들은 심혈관 위험이 높으며 현행 당뇨병 지침에 따라 많은 환자들이 심부전 발생 전 이미 SGLT2 억제제를 필요로 할 것입니다. 따라서 어느 정도는, 이러한 약물을 어디서, 언제, 어떻게 시작해야 할지에 대한 이러한 딜레마는 심부전 의사에게는 해당되지 않을 것이나, 다른 의사들에게는 이러한 약물이 필요한 경우를 정확히 판단하는 것이 딜레마일 것입니다. 그러나 아직 SGLT2 억제제로 치료받지 않는 신규 발병 심부전 환자를 생각한다면, 당연히 가용한 데이터를 검토해야 합니다. 다시 한 번, DAPA-HF와 EMPEROR-reduced의 두 임상시험에서 환자들은 이미 매우 상당한 배경 요법을 투여받았고 여전히 증상성이고 여전히 박출률이 감소한 상태였으며, 이 약물들에 무작위 배정되었습니다. 심부전 지침의 권장사항이 임상시험 설계를 따를 가능성이 매우 높다고 생각합니다. 그러나 다시 말씀드리지만 이제 이 약물들이 당뇨병에서 1차 치료제로 선택되기에 이 약물들을 투여받게 될 환자 수가 훨씬 더 많을 가능성이 있으며, 당뇨병과 심혈관 위험 관리 지침에서 이러한 약물들이 널리 권장될 것으로 생각합니다.

심부전과 만성 신질환 환자들에서 SGLT2 억제제의 역할은 무엇입니까?

이 약물들은 이미 제2형 당뇨병 임상시험 EMPA-REG, CANVAS 프로그램, DECLARE-TIMI에서 관찰된 신장 보호 효과로 인해 신장전문의와 신장 질환에 관심이 있는 내과의들의 많은 관심을 받았습니다. 또한 ESC 2020에서, 또 다른 중요한 임상시험인 DAPA-CKD 임상시험이 발표되었으며, 이는 신장과 심혈관 평가변수 수를 줄이기 위한 노력의 일환으로 신장병증 환자들에게 다파글리플로진을 투여한 임상시험이었습니다. 이 임상시험의 결과 역시 압도적으로 긍정적이었으며 이번 주 뉴잉글랜드 의학 저널(New England Journal of Medicine)에 발표되었습니다. 이는 매우 중요한 임상시험이라고 생각합니다. 저는 신장전문의가 아니지만, 우리는 신장병증 환자들에서 eGFR 감소를 완화시키는 것이 얼마나 어려운지, 단백뇨를 제한하는 것이 얼마나 어려운지 알고 있습니다. 이는 정확히 DAPA-CKD의 임상시험 모집단으로, 다시 한 번 SGLT2 억제제가 이 모집단에서도 매우 효과적인 것으로 입증되었습니다.

이제 카나글리플로진을 사용한 CREDENCE 임상시험을 통해 SGLT2 억제제가 신장 보호성이며, 이 약물이 심부전 치료에 중요하다는 강건한 증거들이 존재한다고 생각합니다. 많은 치료가 실제로 신장 부작용으로 인해 제한됨에도 심부전 분야는 이제 심부전에서 SGLT2 억제제를 사용함으로써 더 이상 신장 부작용을 두려워할 필요가 없다는 것을 알기 때문입니다. 반대로, 신장 보호 효과를 기대할 수 있을 것으로 생각합니다.

DAPA-HF와 EMPEROR-reduced에서, 실제로 eGFR 감소 둔화가 있었기에 신장 보호 효과가 실제로 재현되었습니다. DAPA-HF에서 eGFR의 보다 낮은 제외 기준은 30이었으나 EMPEROR-reduced에서는 20에 불과했습니다. 따라서 이제 심부전의 eGFR 범위에서 이 약물들이 유익하고 안전하며 아마도 신장 보호 효과가 있을 것이라는 설득력 있는 증거들이 있다고 생각합니다. 이는 매우 중요한 측면으로서 의사들이 바라는 유효성과 안전성입니다.